裴松之是河东人，祖父和父亲都担任过重要官职，裴松之从小就阅读了很多书籍，8岁的时候就通学了《论语》和《毛诗》。他博览群书，为人朴素，20岁的时候被拜为殿中将军，成为皇帝身边的侍卫官。

裴松之因为当时社会上人们立的碑上面的文字和事实有很大出入，上表反对这种风俗，认为这是一种弄虚作假的行为，如果放任不管的话，会给社会带来弊病。他认为“：那些想立碑的人，应该命令他们向上面请示，经过朝廷允许后，才能立。这样才能防止碑文上出现不实之词，表彰那些真正值得赞扬的行为，让后代知道这上面没有虚假的东西，让当代的东西受到后世的崇敬。”于是以后谁要刻碑的话都得照着裴松之的意见去办。

刘裕北伐的时候，将裴松之调到外地当地方官，刘裕称帝后，特地下诏说“：裴松之是国家的栋梁之材，不应该老是呆在边疆，所以现在把他召回来担任太子洗马一职，和殷景仁的待遇一样。”，后来裴松之升任为零陵内史，不久被征召为国子博士。

公元426年，司徒徐羡之等人被刘裕诛杀，随后刘裕派遣使者巡视天下，裴松之作为使者中的一员被派到汀州出使。回来之后，他向朝廷上奏道：“我听说天道是给世界以光明，君主的德行是以全面地治理天下而作为极致的。古代的圣王贤者因为考虑到了所有的事情，所以一个人有好的想法，社会就能富足和平。即使只在江汉一带推行了礼制，但那种良好的影响却非常深远，所以能够让后人歌颂他们伟大的功业，创造出比周朝还要好的制度。陛下的想法玄妙通达，思想盖世无双，身居天子之位，考虑着四面八方的事情，咨询传播教化的不足之处，担忧荐举贤才的道路还不够通畅，公正地询问下面老百姓的痛苦，同情他们当中的鳏夫和寡妇，陛下光辉伟大的感召，影响远及四面八方。所以全国各地的人民都恭敬地颂扬，很远的外国也感到喜悦，没有不歌唱吟诵您的丰功伟业和仁爱之心的，大家都欢欣鼓舞，时刻铭记皇恩；有的扶老携幼，在路旁述说他们的欢喜之情，实在是因为您的养育之恩传播到了各地，所以才能让他们忘乎所以。千年以来，只有这个时候才会有这种情况出现。我承蒙陛下的错爱，被选中出使，不合格地和那些显要的人物并列，缺乏才能，思想又简陋，没有宣扬圣旨的力量，也不能严肃和提倡礼教风化，举荐人才也没有章法，访求和推荐人才也显得孤陋寡闻，心里非常惭愧和惶恐，不知所措。现在上奏24条访问成果，恭敬地写好呈上。我看见您下的诏书，说官吏和民风的得失，都依照周朝的制度加以裁断，每件事都写成了奏章，回来后会分门别类地上奏。”裴松之很懂得出使的意义，大家都赞扬他。

后来，裴松之担任过中书侍郎、司州和冀州两州的大中正，皇帝知道他历史知识很丰富，就派他为陈寿的《三国志》作注。裴松之搜集了许多材料，为《三国志》里的事件增加了很多不同的说法。好不容易写完后递交给皇帝，皇帝认为写得非常好，赞扬道“：这个注是不朽的。”于是调任他为永嘉太守。他当太守的时候勤政爱民，官民都生活得很好。朝廷又让他补任为通直散骑常侍，不久又出任南琅琊太守。他年老退休后，拜为中散大夫，不久又兼任国子博士，提升为太中大夫。裴松之打算续写何承天写的刘宋国史，还没有来得及动笔就去世了，享年80高龄。他写的论文和《晋纪》，还有他儿子为司马迁的《史记》作的注一起在世上流行。