第三章 非细胞毒类抗肿瘤药物
非细胞毒类抗肿瘤药物，尤其是分子靶向药物和肿瘤免疫治疗药物，近年来发展迅速，是一类具有新作用机制的药物，主要是以肿瘤分子病理过程的关键调控分子等为靶点，如调节体内激素平衡的药物、分子靶向药物和肿瘤免疫治疗药物等非细胞毒类抗肿瘤药物（表3-1）。这其中很多药物在其他系统疾病和普通妇科中多有使用，本章主要评价其在妇科肿瘤方面的应用。
表3-1 非细胞毒类抗肿瘤药物
一、内分泌治疗药物
妇科肿瘤往往与激素失调有关，因此，应用某些激素或其拮抗剂可改变激素平衡失调状态，以抑制这类激素依赖性肿瘤的生长。严格来说，这属于内分泌治疗，因此在长期使用中需要同时关注激素的不良反应。
1.芳香化酶抑制剂
抑制雄激素转化为雌激素过程中的芳香化环节，从而减低雌二醇水平。可用于卵巢癌、子宫内膜癌和子宫肉瘤的治疗，雌、孕激素受体（+）时有一定疗效，可达到二线化疗的治疗效果。第三代芳香化酶抑制剂药物有来曲唑、依西美坦、阿那曲唑。
2.选择性雌激素受体调节剂
与雌激素受体结合形成复合物，阻止雌激素发挥作用。其中的他莫昔芬在难治性卵巢癌中最常使用。
3.孕激素
通过多种机制抑制癌细胞的增殖和肿瘤的生长，对PR高表达者效果好。目前常用高剂量甲羟孕酮和甲地孕酮两种。
4.促性腺激素释放激素类似物
与促性腺激素释放激素（gonadotrophin releasing hormone，GnRH）受体结合，抑制GnRH分泌，抑制卵泡刺激素（follitropin，folliclestimulating hormone，FSH）和黄体生成素（luteinizing hormone，LH）合成，降低雌激素水平，抑制癌细胞。常用药物：亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林。
二、分子靶向药物
目前妇科肿瘤临床应用较广泛的分子靶向药物主要是抗血管生成药物和PARP抑制剂。
1.抗血管生成药物
促进肿瘤新生血管生成的活性物质有很多，其中血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）起着非常重要的作用，把VEGF及其受体（VEGFR）做为靶点成为最常见的抗血管生长分子靶向治疗研究方向。其中，VEGFR2是与血管生成和血管渗透性最为相关的受体，目前针对此靶点所开发用于临床的主要药物有贝伐珠单抗和阿帕替尼。
2.聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂
对聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制剂的研究是不断深化扩展的过程，这方面需要理顺以下几个主要概念之间的关系。
（1）PARP：
是一种在DNA修复通路中起关键作用的修复酶。DNA损伤断裂时激活PARP，使其参与DNA的修复。PARP抑制剂主要通过削弱肿瘤细胞修复DNA损伤的能力而发挥抗肿瘤作用。
（2）BRCA基因：
BRCA1/2是肿瘤的抑癌基因，它参与DNA损伤后的双链断裂修复和细胞周期检测点的调控。发生了BRCA基因突变的人群，其卵巢癌、乳腺癌等诸多恶性肿瘤的发生风险是明显增加的。对BRCA基因是否有突变进行筛查不仅可以预测疾病风险，还有助于制定治疗方案。研究表明：PARP抑制剂作用于有BRCA突变的肿瘤患者，可以显著抑制肿瘤细胞DNA损伤后的修复，导致肿瘤细胞死亡，其单独使用或协同化疗均能达到抗肿瘤的作用。同时，有BRCA突变的卵巢癌患者对铂类（可诱导DNA双链断裂）化疗更加敏感。
（3）同源重组缺失（homologous recombination deficiency，HRD）：
同源重组修复（homologous recombination repair，HRR）是DNA双链损伤的重要修复方式，这是一条复杂的信号通路。BRCA1/2是HRR中的关键蛋白物质之一。如果BRCA基因发生突变导致BRCA1/2蛋白失去功能，则引起HRR功能异常，这种异常称作HRD。此外，其他的HRR相关基因若发生突变或表达沉默，也会引起HRD，从而导致基因组的不稳定，导致HRD最常见的原因是参与HR修复通路中的基因的突变。HRD在卵巢癌中的发生率比较高。
PARP和HRR是DNA损伤后修复的两种重要机制，PARP参与DNA单链修复，HRR参与DNA双链修复，并且二者之间并且可以发生代偿。两种修复机制均受到抑制时，则可引起细胞凋亡。研究表明：携带HRD的肿瘤患者，在使用PARP抑制剂后，可以使上述两种DNA修复途径均出现障碍，进而促进肿瘤细胞的凋亡，产生抗肿瘤效应，而对正常细胞则无明显影响。另外，与HRD（-）患者相比，HRD（+）患者对铂类有更加敏感。HRD的有效评估对于提高PARP抑制剂的治疗应答很重要。
当前国内外临床批准使用的PARP抑制剂有奥拉帕利、卢卡帕利、尼拉帕利和他拉唑帕利，此外，尚有多种PARP抑制剂已经在临床试验阶段。PARP抑制剂在使用过程中需要关注其对骨髓的抑制作用，特别是联合用药时应适度调整剂量。
Tips：当前，PARP抑制剂主要推荐用于既往未接受过PARP抑制剂治疗过的上皮性卵巢癌成人患者。在临床使用中需要关注以下几个问题：
1.最佳获益用药时间段 ①对于BRCA突变/HRD阳性患者，推荐用于初始治疗后的一线维持治疗；②对于BRCA野生型/HRD阴性患者，推荐用于复发治疗后的二线维持及后线治疗。
2.初始治疗后一线维持的合理应用 ①当前，早期患者不推荐使用PARP抑制剂；②初治的晚期患者化疗达到CR/PR后，推荐使用PARP抑制剂2年或至疾病进展（有BRCA突变者选用奥拉帕利300mg，口服，每日1次，无BRCA突变者选用尼拉帕利200mg，口服，每天1次）。
3.复发性卵巢癌中的合理应用 ①推荐用于有BRCA突变或铂敏感的复发患者；②不推荐用于BRCA野生型或铂耐药的复发性患者。
三、肿瘤免疫治疗药物
肿瘤免疫治疗是利用人体的免疫机制，通过主动或被动的方法增强患者的免疫功能，达到杀伤肿瘤细胞的目的。其优势：①通过增强自身免疫力抗肿瘤，副作用少；②可选择性杀伤肿瘤细胞，而对正常细胞影响很小；③主动免疫能够激发全身性的抗肿瘤效应；④增强机体免疫功能，减轻放化疗所致的组织损伤。
1.肿瘤免疫治疗药物分类
肿瘤免疫治疗根据作用机制分为以下三类：
（1）主动免疫治疗（也称肿瘤疫苗），是利用肿瘤抗原成分来激发机体免疫系统产生针对肿瘤抗原的特异性抗肿瘤免疫应答反应，攻击肿瘤细胞，从而阻止肿瘤的生长、转移和复发。当前广泛推广的HPV疫苗接种就属于主动免疫治疗。
（2）被动免疫治疗，是给机体输注具有抗肿瘤作用的免疫效应物质。特点是作用快，一经输入即可获得免疫力，但维持时间短。适用于没有时间或能力产生初始免疫应答的晚期肿瘤患者。近年一直处于热点的PD-1/PD-L1单克隆抗体就属于被动免疫治疗药物。
（3）非特异性免疫调节剂（免疫增强药），其抗肿瘤机制主要有两种：一是通过刺激效应细胞发挥作用。效应细胞刺激剂有α-干扰素、白介素-2等；二是通过抑制免疫调控细胞或分子起作用。
2.免疫检查点及免疫检查点抑制剂
近年来，免疫检查点因其在肿瘤发生发展中的重要作用而备受关注。免疫检查点负责维持机体内的自我耐受，防止自身免疫，保护正常细胞在感染状态下免受免疫攻击。而肿瘤细胞利用这一机制通过拦截免疫检查点，使机体无法产生有效的抗肿瘤免疫应答，从而逃避免疫监督。免疫检查点抑制剂通过对免疫检查点通路的调控，使免疫系统重新激活来对抗肿瘤。
当前备受关注的两大检查点是程序性死亡蛋白-1（programmed cell death protein 1，PD-1）和细胞毒T细胞淋巴细胞抗原-4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA-4）。
PD-1是存在于免疫细胞（T细胞）表面的受体蛋白，程序性死亡配体蛋白1（PD-L1）为肿瘤细胞所携带，二者结合后则诱导T细胞进入静息状态，机体失去了对肿瘤细胞的免疫反应。针对这一过程，给予PD-1/PD-L1抗体，与T细胞表面的PD-1或者肿瘤细胞表面的PD-L1结合，使肿瘤细胞能够被机体免疫系统识别，从而达到杀伤肿瘤细胞的作用。当前用于临床的纳武单抗等PD-1抑制剂通过阻断PD-L1和PD-1的结合，恢复T细胞活性，激活T细胞杀伤肿瘤细胞。
CTLA-4是T细胞上的一种跨膜受体，由活化的T细胞表达并将抑制信号传递给T细胞，能够中止激活的T细胞的反应。使用CTLA-4抑制剂，则可抑制免疫系统对肿瘤细胞的耐受性，起到免疫治疗作用。
3.微卫星不稳定性/错配修复蛋白缺失
（1）MS与MSI：
微卫星（microsatellite，MS），是一些短而重复的DNA序列，呈多态性分布于整个基因组，个体差异较大。微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI），是指在DNA复制时，由于插入或缺失突变引起的MS序列长度发生改变的现象，这种现象常由错配修复（mismatch repair，MMR）功能缺陷引起。肿瘤组织所表现出的MSI可按照所测标记物的不稳定程度分为高度不稳定性（MSI-high，MSI-H）、低度不稳定性（MSI-low MSI-L）和微卫星稳定（microsatellite stability，MSS）。
（2）MMR与dMMR：
错配修复（mismatch repair，MMR），可识别和修复在DNA重组和修复过程中发生的碱基错配，是重要的DNA修复机制，同时能够诱导DNA严重受损的细胞发生凋亡，防止基因突变，从而维持基因的稳定性；错配修复缺陷（deficiency of MMR，dMMR），指MMR修复机制出现了故障，MMR修复能力下降或缺失。
基因组中的MS序列在DNA复制过程中容易发生错配，MMR则对此进行调整至正常状态，但是如果MMR系统发生了突变（即dMMR），则修复功能丧失，错配的MS序列无法修复，基因组的不稳定性增加，致下游基因的表达出现异常，进而肿瘤发生（这一模式即是MSI）。因此，可以这么说：MSI-H/dMMR的患者，其肿瘤DNA修复机制存在着缺陷。当肿瘤细胞中存在dMMR时，肿瘤细胞内将会大量突变，即MSI-H，更容易被患者自身免疫系统识别、杀伤。
目前，免疫抑制剂批准用于MSI-H/dMMR阳性的患者，包括：所有病理类型的复发性卵巢癌；宫颈癌的二线化疗；复发、转移或高危子宫内膜癌；晚期、复发或转移的外阴鳞状细胞癌。对于宫颈癌，适应证除了MSI-H/dMMR阳性患者，还增加了PD-L1阳性患者。
需要清楚认识到的是：虽然免疫治疗在一些晚期肿瘤患者中效果显著，但当前总体有效率也仅是10%左右，需要与手术、放化疗联合使用。肿瘤免疫治疗药物进入临床使用的时间尚短，其适应证和剂量也在不断进行着调整、更新。此外，免疫治疗药物的毒性反应之“轻”也是相对的，存在不可预测性、发展迅速的特点。因此，需要慎重评估治疗的获益及潜在风险，不可盲目使用。
他莫昔芬（Tamoxifen）
【别名】
三苯氧胺、它莫芬、Tamofen、TAM、Nolvadex。
【适应证】
1.主要用于乳腺癌的治疗，雌激素受体阳性者疗效好。
2.化疗耐药的晚期卵巢癌。
3.增强孕激素治疗子宫内膜癌的效果。
【药理学】
1.为合成的抗雌激素药物，结构与雌激素类似，与雌二醇竞争雌激素受体，从而抑制雌激素依赖性肿瘤细胞的生长。
2.抑制卵巢合成雌二醇，造成化学性去势，抑制雌激素依赖性肿瘤生长。
3.可促使孕激素受体水平升高，与孕激素同时应用可以提高后者对子宫内膜癌的疗效。
4.有雌激素样作用，强度约为雌二醇的1/2。
【用法用量】
1.乳腺癌
每次10~20mg，每天2次。
2.子宫内膜癌
每次口服10~20mg，每天2次，与孕激素同时使用。
3.卵巢癌
每次口服10mg，每天2次。
【不良反应】
1.胃肠道反应
食欲减退、恶心、呕吐。
2.继发性抗雌激素作用
面部潮红、外阴瘙痒、月经失调、闭经、阴道出血。
3.神经精神症状
头痛、眩晕、抑郁等。
4.其他
子宫内膜增生、息肉。
【注意事项】
1.孕妇哺乳期，血栓栓塞性疾病者，眼底疾病患者禁用。
2.肝功能异常者慎用。
3.出现异常阴道出血时，警惕子宫内膜癌发生风险。
4.雌激素可影响本药效果，不宜合用。
5.抗酸药、西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁等可改变胃内pH值，使本品肠衣片提前分解，对胃有刺激作用。故与上述药物合用应间隔1~2小时。
【剂型规格】
片剂或胶囊：10mg/粒。
【临床经验】
1.为难治性卵巢癌内分泌治疗最常用的药物。
2.给药后4~10周，客观体征有改善，如果有骨转移，数月才有效。
3.本药同时有雌激素作用，长期应用可致子宫内膜增生/乳腺组织增生，需给予关注。
甲羟孕酮（Metroxyprogesterone）
【别名】
甲孕酮、羟甲孕酮、安宫黄体酮、MPA。
【适应证】
1.子宫内膜非典型增生及子宫内膜癌治疗。
2.复发耐药子宫内膜癌的姑息治疗。
3.雌激素受体/孕激素受体（+）的子宫平滑肌肉瘤和难治性卵巢癌的内分泌治疗。
4.增强食欲，改善患者一般状况。
【药理学】
1.属于合成的黄体酮衍生物。大剂量时对敏感细胞具有直接的细胞毒作用。
2.口服吸收效果好。根据不同治疗目的选择用药方法。
【用法用量】
1.用法
肿瘤患者的使用不同于普通妇科，需要大剂量用药，以口服为宜。
2.子宫内膜不典型增生治疗用量
初始每日250mg，连续服用3个月，行子宫诊刮评估效果：疗效好时维持原剂量，疗效欠佳则酌情增加每日用量，并每3个月如此评估。子宫内膜正常后巩固用药3个月。
3.子宫内膜癌
①年轻患者保留生育功能时：起始每天500mg，连续服用3个月后行诊刮评估效果，根据疗效酌情调整用量并每3个月评估。每日剂量最大达1g。子宫内膜正常后巩固用药6个月。②姑息治疗：每日500mg。
4.妇科恶性肿瘤恶病质及疼痛的姑息治疗用量
每日0.5~1.0g。
5.用于各种恶性肿瘤化疗时保护骨髓时用量
每日0.5~1.0g（由化疗前1周至一个疗程后1周）。
6.增强食欲
每日250mg。
【不良反应】
1.恶心、呕吐
常见，会逐渐减轻。
2.孕酮类反应
闭经、溢乳、乳房痛等。
3.精神方面
神经质、疲惫、头晕等。
4.其他
长期应用可引起肾上腺皮质功能亢进表现如体重增加。
【注意事项】
1.妊娠、严重肝肾功能障碍、高钙血症、各种血栓性疾病禁用。
2.严重高血压、明显高凝倾向及严重糖尿病患者慎用。
【剂型规格】
片剂（大剂量）：250mg/片、500mg/片。
【临床经验】
1.大量孕激素治疗一般需要3个月才能开始显效，特别是对于行保守性治疗的患者，要充分告知病情、孕激素治疗的长期性、效果及风险，及时评估掌控病情。
2.长时间服用孕激素者可同时服用三苯氧胺（10~20mg/次，每日2次），提高孕激素疗效。
甲地孕酮（Megestrol）
【别名】
醋酸甲地孕酮分散片、美可治、MA。
【适应证】
1.晚期乳腺癌和晚期子宫内膜癌。
2.对雌激素受体/孕激素受体（+）的子宫平滑肌肉瘤和难治性卵巢癌有一定疗效。
3.增强晚期肿瘤患者食欲。
【药理学】
1.为半合成孕激素衍生物，对激素依赖性肿瘤有一定抑制作用。
2.作用机制同甲羟孕酮，通过减少雌激素产生，干扰雌激素与受体结合，最终抑制肿瘤细胞生长。
【用法用量】
1.用法
治疗子宫内膜增生、晚期子宫内膜癌和卵巢癌等可先选择一般剂量。必要时增加药量。一般剂量：每次160mg，1日1次口服。
2.高剂量用量
每次160mg，1日2~4次口服。
【不良反应】
1.体重增加
常见，是体内脂肪和体细胞体积增大所致。
2.孕酮类反应
乳房疼、溢乳、闭经、月经失调等。
3.肾上腺皮质醇作用
满月脸、高血压、高血糖。
4.血栓栓塞现象
罕见。
【注意事项】
1.妊娠和哺乳期、血栓疾病、严重肝肾功损害、乳房肿块者禁用。
2.严重高血压、严重糖尿病、子宫肌瘤、偏头痛及精神抑郁患者慎用。
【剂型规格】
片剂：160mg/片。
【临床经验】
1.甲地孕酮不良反应较甲羟孕酮轻。
2.甲地孕酮对骨转移患者疗效较好，因骨转移产生的高钙血症患者禁用本品。
3.晚期恶性肿瘤患者化疗时合用本品可降低不良反应发生率。
来曲唑（Letrozole）
【适应证】
1.用于治疗绝经后雌激素受体/孕激素受体阳性的晚期乳腺癌患者，特别是抗雌激素治疗失败者。
2.用于激素受体阳性的早期乳腺癌的新辅助治疗，能缩小肿瘤，增加保乳手术机会。
3.NCCN推荐用于卵巢癌、子宫内膜癌和低级别子宫内膜间质肉瘤的治疗。
【药理学】
1.抑制芳香化酶，从而抑制雄激素向雌激素转化，消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。
2.特别适用于绝经后患者。
3.选择性高，不影响糖皮质激素、盐皮质激素和甲状腺功能。
【用法用量】
口服：2.5mg/次，1日1次。餐前、餐后及餐中服用均可。老年患者、轻度肝肾功能不良者不用调整剂量。
【不良反应】
以恶心、头痛、骨骼关节痛、潮热为主要表现，多为轻、中度。其他尚有疲惫、便秘、腹泻、失眠、水肿、高血压等。
【注意事项】
1.妊娠和哺乳期患者禁用。
2.绝经前妇女、严重肝肾功能不全者及运动员慎用。
3.增加剂量或者与他莫昔芬联合应用并不增加疗效。
【剂型规格】
片剂：2.5mg/片。
【临床经验】
1.对全身各系统没有潜在毒性，具有耐受性好、药理作用强的特点。
2.与其他芳香化酶抑制剂和抗雌激素药物相比，本品的抗肿瘤作用更强。
3.有研究证明来曲唑单药治疗能延长难治性卵巢癌患者的无进展生存时间（progression-free survival，PFS）。
依西美坦（Exemestane）
【适应证】
1.用于雌激素受体/孕激素受体阳性的绝经后晚期乳腺癌，尤其是他莫昔芬治疗后病情进展者。
2.用于雌激素受体阳性的绝经后早期浸润性乳腺癌（他莫昔芬-依西美坦序贯）治疗。
3.NCCN推荐用于卵巢癌、子宫内膜癌和低级别子宫内膜间质肉瘤的内分泌治疗。
【药理学】
1.抑制芳香化酶，使雄激素无法转化为雌激素，减低绝经后血循环中雌激素水平。
2.特别适用于绝经后患者。
3.不影响糖皮质激素和盐皮质激素的生物合成，故不良反应轻微。
4.无雌、孕激素样作用。高剂量时有弱雄激素样作用。
【用法用量】
1.用法
口服，25mg/次，1日1次，建议餐后服用。老人及轻度肝肾功能不良者不需调整剂量。
2.用量
①他莫昔芬序贯依西美坦：早期乳癌患者服用他莫昔芬2~3年后，在未复发的情况下继续服用本品，直至完成总共5年的内分泌治疗；②晚期乳腺癌患者应持续服用本品直至肿瘤进展；③患者同时接受细胞色素P450 3A4酶（CYP 3A4）强诱导剂，如利福平、苯妥英钠时，本品的推荐剂量为50mg，每日一次，餐后服用。
【不良反应】
最常见是雌激素被阻断后的反应如潮热、恶心，其次是关节痛、失眠、头痛、疲劳等，比较轻微。
【注意事项】
1.禁用 儿童、绝经前、妊娠和哺乳期患者。
2.慎用 运动员、严重肝肾功能不全者。
3.开始本品治疗前宜针对骨质疏松的风险进行相关检测，并在需要时给予治疗。维生素D缺乏者应给予补充。
【剂型规格】
片剂：25mg/片。
【临床经验】
1.本品不适用于绝经前（人工或自然）的患者。围绝经期不能明确是否绝经者可通过评估LH、FSH和E2水平来确定患者是否为绝经后状态。
2.本品不可与含雌激素作用的药物合用，因为后者可抵消本品的药理作用。
阿那曲唑（Anastrozole）
【适应证】
1.用于雌激素受体/孕激素受体阳性的绝经后晚期乳腺癌，尤其是他莫昔芬治疗后病情进展者。
2.对于雌激素受体阴性的患者，若对他莫昔芬呈现阳性临床反应，可考虑使用本品。
3.NCCN推荐用于卵巢癌、子宫内膜癌和低级别子宫内膜间质肉瘤的内分泌治疗。
【药理学】
1.高效、高选择性非甾体类芳香化酶抑制剂，使雄激素无法转化为雌激素，减低绝经后血循环中雌激素水平。
2.绝经后妇女每日服用阿那曲唑1mg可以降低80%以上的雌二醇水平。
3.不影响糖皮质激素和盐皮质激素的分泌，无雌激素、孕激素和雄激素样作用。
【用法用量】
口服，1mg/次，1日1次，餐前、餐后服用均可，整粒吞服。老人及轻度肝肾功能不良者不需调整剂量。
【不良反应】
潮热、关节痛、恶心、呕吐、疲劳、心情改变等最常见。其他反应包括失眠、便秘、食欲缺乏、头晕、体重增加、阴道出血、阴道干燥等。不良反应常在服药一段时间后消退。
【注意事项】
1.禁用 儿童、未绝经、妊娠和哺乳期患者。
2.慎用 运动员、心脏病、血栓塞症、严重肝肾功能不全者。
3.开始本品治疗前宜针对骨质疏松的风险进行相关检测，并在需要时给予治疗。维生素D缺乏者应给予补充。
【剂型规格】
片剂：1mg/片。
【临床经验】
1.阿那曲唑的依从性较好，在肝功能、雄激素样作用、心脑血管等方面的不良反应率较低。
2.本品不可与含雌激素作用的药物（如他莫昔芬、含有雌激素的阴道栓剂、避孕药等）合用，因为后者可抵消本品的药理作用。
贝伐珠单抗（Bevacizumab）
【别名】
Avastin。
【适应证】
1.上皮性卵巢癌的初始及复发治疗、维持治疗。
2.复发性卵巢恶性性索间质肿瘤的治疗。
3.高危、复发、转移性子宫内膜癌的治疗。
4.宫颈癌的初始及复发治疗。
【药理学】
1.是针对VEGR的人源化单克隆抗体，通过抑制人类VEGF的生物学活性而起作用：①抑制肿瘤血管生成；②使残存的肿瘤血管正常化；③抑制新生的或复发的血管生成。
2.贝伐珠单抗使用后可减少微血管生成并抑制转移。
3.贝伐珠单抗具有持久的清除半衰期（约20天），有助于持续控制肿瘤。
4.作用靶点广谱，无须基因检测、毒性较低。
【用法用量】
1.用法
静脉滴注方式给药。
Tips：使用时注意：首次静脉输注时需持续90分钟。如果第一次耐受性良好，则第二次静脉输注的时间为60分钟。如果耐受性依然良好，则后续的输注时间为30分钟。
2.新辅助化疗用量
TC+贝伐珠单抗（15mg/kg），静脉滴注30~90分钟，间隔3周。
3.术后辅助化疗用量
TC+贝伐珠单抗（15mg/kg），静脉滴注30~90分钟，间隔3周。联合化疗结束后可继续本品（停药时间可根据疗效、病情、不良反应来确定）。
【不良反应】
1.高血压
是最常见的不良反应，使用贝伐珠单抗后高血压的发生率增加，为剂量依赖性。大部分患者在采用抗高血压治疗后能有效控制血压。既往有高血压病史的患者，开始使用贝伐珠单抗前，应控制血压在150/100mmHg以下。糖尿病或者肾脏疾病患者，用药前血压应控制在130/80mmHg以下。
2.严重的不良反应
包括胃肠道穿孔、出血、动脉血栓栓塞：①胃肠道穿孔及瘘，在接受一线治疗卵巢癌患者中可达2%，穿孔和瘘的类型和程度各不相同，严重致命者占1/3；②动静脉血栓的发生率有所增加，包括脑血管意外、暂时性脑缺血发作、心肌梗死、肺栓塞等，发生者需永久停用本药。有动脉血栓栓塞史或者年龄大于65岁者，贝伐珠单抗联合化疗时需谨慎。
【注意事项】
1.在发生了消化道穿孔和瘘的患者，宜永久停用贝伐珠单抗。
2.使用贝伐珠单抗后发生3~4级出血的患者，需永久停用该药。
3.采用抗高血压治疗不能充分控制的明显高血压患者，或者发生了高血压危象或高血压脑病的患者，需永久停用贝伐珠单抗。
4.由于本品可对伤口愈合产生不利影响，重大手术后28天内不宜使用贝伐珠单抗，或者至少等伤口完全愈合后开始使用（一般是在术后第2疗程化疗时开始加入）。在贝伐珠单抗治疗过程中发生伤口愈合并发症时，应暂停使用，直至伤口愈合。新辅助化疗使用贝伐珠单抗者，需停药至少6周方可手术。
5.孕期及哺乳期禁用，至少停用贝伐珠单抗后6个月才可妊娠或哺乳。
【剂型规格】
注射剂：100mg/4ml、400mg/16ml。
【临床经验】
贝伐珠单抗在不同的恶性肿瘤中的用量及用法有所不同。常见两种用法：
1.联合化疗
7.5mg/kg，静脉滴注，30~90分钟，第1天。每3周重复，共6周期，之后贝伐珠单抗单药维持12周期。
2.联合化疗
15mg/kg，静脉滴注，30~90分钟，第2周期第1天。每3周重复，共22周期。
曲妥珠单抗（Trastuzumab）
【别名】
赫赛汀，Herceptin。
【适应证】
1.单药及联合紫杉醇等化疗用于人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）阳性的晚期肿瘤，如乳腺癌、卵巢癌、胃癌等。
2.用于早期乳腺癌的辅助治疗。
3.NCCN推荐联合卡铂/紫杉醇用于晚期或复发的HER-2（+）子宫内膜浆液性腺癌。
【药理学】
1.抑制HER-2过度表达的肿瘤细胞的增殖（通常认为，HER-2过度表达是肿瘤细胞迅速增殖的标志）。
2.是抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应的潜在介质。
3.提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。
【用法用量】
1.用法
静脉滴注给药，不可静脉推注或静脉快速给药。
2.每周方案用量
首次剂量为4mg/kg，以250ml生理盐水稀释后静脉滴注90分钟以上。维持剂量：以后每周用量为2mg/kg，静脉滴注（如果首次使用时耐受性好，后续输注时间可30~60分钟），连续4~8周为1个疗程。治疗可持续至病情进展。
3.3周方案用量
首次剂量为8mg/kg，以250ml生理盐水稀释后静脉滴注90分钟以上。后续给药剂量为6mg/kg，静脉滴注（如果首次使用时耐受性好，后续输注时间可30~60分钟），每3周1次。治疗可持续至疾病进展。
4.其他
漏用：①未超过1周的，尽快按常规维持量补漏，之后按原方案继续给予维持剂量；②漏用本品超过一周的，需要重新从首次剂量开始并按上述要求操作。
【不良反应】
1.心脏毒性
最常见，本品可致心功能减退，比如出现呼吸困难、周围性水肿等，有时可致严重的充血性心衰。特别是与蒽环类药物合用时，会发生中重度的心功能减退。
2.过敏反应
主要为皮疹、瘙痒，寒战/发热，头痛，乏力，近半数患者首次用药时出现，通常是轻到中度，重者可哮喘、呼吸困难。
预防措施：①给药前30~60分钟口服抗组胺药（苯海拉明片25mg）；②缓慢开始滴注。治疗过程中出现过敏反应可加用肾上腺皮质激素；③有发热及头痛可给予解热镇痛药。
3.血液毒性及胃肠道反应
一般较轻。
【注意事项】
1.妊娠及哺乳期，18岁以下患者禁用。
2.高血压和冠心病患者，既往接受过蒽环类药物或者胸部放疗者慎用。
3.有心功能不全的患者，用药前需全面评估，重点检查LVEF的变化（左心室功能应经常评估），LVEF ≤ 50%时应停药。
【剂型规格】
注射用粉剂：440mg（20ml）/瓶。
【临床经验】
1.本品使用前应进行HER-2检测，有HER-2过度表达的患者效果才会好。
2.本品不宜与心脏毒性大的药物并用。目前尚无有效评估患者有发生心脏毒性风险的方法。用药期间给予心电监护。左室功能减退出现临床症状时，应停药本品，给予相应治疗（强心剂、利尿剂等），症状好转后可继续使用本品，并未产生更多的心脏方面的问题。
阿帕替尼（Apatinib）
【别名】
艾坦。
【适应证】
当前批准适用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者，患者接受治疗时一般状况良好。
【药理学】
高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织血管生成。
【用法用量】
1.用法
口服用药，餐后半小时温开水送服（每日服药的时间应尽可能相同）。
2.常规用量
每次850mg，每日1次，4周为1个周期。在其他恶性肿瘤的临床试验中有不同剂量的其他用法。
3.化疗期间及化疗后用量
持续口服直至肿瘤进展或出现不可耐受副反应。
4.剂量调整
根据患者耐受状况调整。当出现不良反应时，应暂停药（不超过2周），若状态缓解，则可按原剂量继续服药。若2周后不良反应未能缓解，则调整剂量，第一次调整：每次750mg，每日1次；第二次调整：每次500mg，每日1次；第三次调整：每日250mg或永久停药。
5.其他
疗程中漏服阿帕替尼的剂量不能补充。
【不良反应】
1.消化道出血
为最常见的严重不良反应，VEGFR抑制剂类抗肿瘤药有增加出血的风险，发生后需及时停药。
2.血压升高
是常见的不良反应之一，一般为轻-中度，多在服药2周出现，常规降压药多可以控制。
3.蛋白尿
是最常见的不良反应之一。有肾功能不全者应谨慎和密切监测。
4.手足综合征（手掌、足底红肿疼痛或指端红斑）
常见，通常为轻-中度。
5.心脏毒性
可出现心电图异常、心动过缓等。
【注意事项】
1.活动性出血、肠穿孔、瘘、溃疡、肠梗阻、大手术4周内、伤口裂开、高血压危象、重度肝肾功能不全者禁用或永久停药。
2.服用抗心律失常药物的患者、心动过缓和电解质紊乱的患者慎用。
3.使用时如出现3度及以上不良反应，评估后可减量至250mg，每日1次或停药。
4.妊娠及哺乳期禁用，不推荐用于18岁以下患者。
【剂型规格】
片剂：0.425g、0.25g。
【临床经验】
1.阿帕替尼适应证为晚期胃癌，是目前晚期胃癌标准化治疗失败后疗效较好的单药。
2.阿帕替尼在妇科恶性肿瘤（卵巢癌、子宫颈癌、子宫内膜癌等）及其他系统恶性肿瘤方面的临床应用和研究正在陆续进行中，并初步显示出其有效性和安全性。
3.当前使用本品于妇科恶性肿瘤尚属超适应证用药，仍在临床试验和小样本研究中，对于纳入研究的患者有严格的标准，不可随意使用。
奥拉帕利（Olaparib）
【适应证】
1.携带胚系或体细胞BRCA突变的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌初治成人患者在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。
2.铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。
【药理学】
1.奥拉帕利是PARP（聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶）抑制剂。
（1）人体内的PARP酶与DNA的转录、修复密切相关，是肿瘤细胞维持正常功能的必要蛋白。
（2）奥拉帕利可使细胞形成PARP-DNA复合体，明显抑制PARP酶活性，从而导致肿瘤细胞的DNA损伤无法修复，最终凋亡。
2.在患者存在BRAC基因突变的情况下，奥拉帕利能明显提高抗肿瘤活性。原因为BRCA与DNA损伤的同源重组修复有关。BRAC缺陷时，恶变细胞会更加依赖PARP酶的作用。
3.奥拉帕利与铂类化疗联合使用能明显抑制肿瘤细胞的生长。
【用法用量】
1.用法
口服给药，应整片吞服，不得咀嚼、溶解或掰断药片。漏服后不需补服。
2.推荐剂量
每次300mg（150mg×2片），每日2次。在含铂化疗结束后的8周内开始服用。
3.服药疗程
（1）BRAC突变者的一线维持治疗：
可持续服药治疗至疾病进展、发生不可耐受的毒性反应或完成2年服药治疗。服药满2年时，达到完全缓解的患者应停止用药；如果影像学显示有肿瘤并且医生认为患者能从持续治疗中继续获益，则可以继续治疗超过2年。
（2）铂敏感复发者的维持治疗：
完成化疗后开始持续服药治疗，直至病情进展或发生不能耐受的毒性反应。
4.药量调整
当患者对常规药量耐受差或者出现不良反应时，可考虑减量：每次250mg（150mg+100mg），每日2次（每日500mg）；如果需要进一步减量，则为：每次200mg，每日2次（每日400mg）。毒性反应重时可暂停用药，状况恢复后继续服药。
【不良反应】
1.贫血
化疗后血常规恢复到正常后再开始用药。
2.胃肠道反应
恶心发生很早，多为间歇性。
3.疼痛
关节痛和肌痛。
4.其他
呼吸道感染。
5.严重的不良反应
最常见的包括骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病和肺炎，发生率< 2%。
【注意事项】
1.妊娠和哺乳期禁用。
2.合并使用胞色素P450（CYP）3A抑制剂时，需要减量（每天用量调整为200~300mg/天）。
3.肾功损害者需减量或停药。
4.老年患者一般不需要调整剂量。
【剂型规格】
片剂：100mg/片、150mg/片。
【临床经验】
1.奥拉帕利是PARP抑制剂。
（1）SOLO1：完成初始手术和化疗后缓解的患者，如果基因检测显示有BRCA1和BRCA2的突变，进行奥拉帕利的维持治疗，可以延长无进展生存期达36个月。
（2）SOLO2/STUDY19：奥拉帕利可以显著提高铂敏感复发患者长期不进展的比例。PARP抑制剂长期用药的疗效、安全性和患者的生活质量。
（3）SOLO3：gBRCA（胚系）突变铂敏感复发患者进行奥拉帕利和其他单药化疗方案3线以上治疗的对比，奥拉帕利效果好，可延长5.3个月复发时间。
2.PARP抑制剂很像细胞毒类化疗药物，对骨髓功能有影响，因此在联合用药时应适度调整剂量。如TC方案+奥拉帕利推荐：奥拉帕利200mg，口服，每天2次，共10天，卡铂AUC调整为每天4次，每3周重复。
尼拉帕尼（Niraparib）
【适应证】
适用于对铂化疗完全或部分缓解的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的维持治疗（不需患者存在BRAC突变）。
【药理学】
1.属于PARP抑制剂，在DNA修复中起作用，导致DNA损伤，细胞死亡。
2.本品可通过血脑屏障（奥拉帕利不能通过）。
【用法用量】
1.用法
口服用药，不需要检测BRAC基因突变情况。
2.推荐剂量
每天300mg口服1次，连续治疗直至疾病进展或出现不可耐受不良反应。
3.其他
服用时应整粒胶囊吞服。如果漏服，不需补服。不可同一天服用双重剂量。
【不良反应】
1.常见不良反应
包括血小板减少、贫血、白细胞减少、恶心、呕吐、口腔溃疡、腹泻、疲劳、肌痛、关节痛等。
2.严重副作用
包括骨髓增生异常综合征、急性髓性白血病。
【注意事项】
出现不良反应时，根据具体情况考虑中断用药、剂量减低或者终止给药。
【剂型规格】
胶囊：100mg。
【临床经验】
1.根据不同患者自身情况采取个体化给药方案（200mg或300mg）可以避免出现严重毒副作用，治疗效果不会受到明显影响。
2.使用本品不需做基因检测。
卢卡帕尼（Rucaparib）
【别名】
鲁卡帕尼、雷卡帕尼。
【适应证】
用于经过二线或二线以上化疗的和BRCA基因突变相关的晚期卵巢癌，更适合用于铂耐药患者。
【药理学】
为PARP抑制剂。
【用法用量】
1.用法
口服用药，整片吞咽，空腹和与食物同服均可，不要溶解或掰碎药片。
2.用量
每次300mg，每天2次（间隔约12小时）。如果漏服，不要补服。
3.用量调整
根据患者对不良反应的耐受情况减低剂量或终止治疗。第1次剂量调整：500mg/d（1片300mg和1片200mg）；第2次调整：200mg/d，每日2次；第3次调整：300mg/d（300mg分2次用）。
【不良反应】
1.常见不良反应
肌酐升高、肝功异常、疲劳、恶心呕吐、贫血、腹痛腹泻等。
2.严重不良反应
小肠梗阻常见。
3.其他
骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病发生率< 1%。
【注意事项】
1.妊娠和哺乳期禁用，停药至少6个月方可妊娠。
2.有发热38℃以上、每天呕吐次数>5次、每天腹泻>5次、血便、血尿等及时就诊。
3.勿同时服用阿司匹林。
【剂型规格】
片剂：200mg、300mg。
【临床经验】
服药期间避免日光照射（减少光敏反应的发生）。
他拉唑帕利（Talazoparib）
【别名】
他拉唑帕尼，Talzenna。
【适应证】
当前批准用于BRCA突变、HER-2阴性的局部晚期和转移性乳腺癌患者。
【药理学】
为PARP抑制剂。
【用法用量】
1.用法
口服（与或不与食物同吃均可）。
2.一般用量
每次口服1.0mg，每天1次。直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。
3.不良反应情况下的减量
首次剂量减少至0.75mg，每日1次；第2次剂量减少至0.5mg，每日1次；第3次剂量减少至0.25mg，每日1次。剂量减少至能耐受指标后以该剂量继续后续治疗，若3次减量后仍不能耐受，则停药。
【不良反应】
1.骨髓抑制
较常见，有时较重。
2.胃肠道反应
恶心、呕吐，肝功异常。
3.其他
脱发、疲劳感、头痛等。
【注意事项】
1.使用时需要整个胶囊吞服，不要分散。
2.如果呕吐或错过当天服用，不要补服，继续后续用药即可。
3.血红蛋白< 80g/L（恢复至90g/L作为维持用量）、血小板< 50×109/L（恢复至75×109/L作为维持用量）、中性粒细胞< 1.0×109/L（恢复至1.5×109/L作为维持用量）、非血液学毒性达到3级（恢复至不低于1级作为维持用量）时考虑减量。中度及以上肝肾功能不全时需减量（中度功能不全建议剂量0.75mg）。
4.建议妊娠及哺乳期不用。
5.发生骨髓增生异常综合征/急性髓细胞白血病时停药。
【剂型规格】
胶囊：0.25mg（用于调整剂量）、1mg。
【临床经验】
骨髓抑制在本品治疗期间较常见，但有可能是严重不良反应的征兆，需严密观察有无发热、感染、极度疲劳、出血等，用药期间每周复查血常规。
纳武利尤单抗（Nivolumab）
【别名】
纳武单抗、欧普迪沃、Opdivo，俗称“O药”。
【药理学】
1.是人源性抗PD-1的IgG4单克隆抗体。其与PD-1结合，防止与配体PD-L1相互作用。
2.与PD-1结合后减弱PD-1/PD-L1的负信号，从而增强宿主的抗肿瘤免疫反应。
【适应证】
1.适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。
2.用于有淋巴结转移的或者无法切除的黑色素瘤。
【用法用量】
1.用法
静脉滴注给药，生理盐水或5%葡萄糖溶液稀释后维持60分钟滴注。不得静脉推注或单次快速静脉注射给药。
2.用量
（1）方案1（推荐）：
每次3mg/kg，静脉输注，持续60分钟，每2周1次。
（2）方案2：
每次240mg，静脉输注，持续60分钟，每2周1次。
（3）方案3：
每次480mg，静脉输注，持续60分钟，每4周1次。
3.用药疗程
持续用药1年，或持续用药至疾病进展或出现不可耐受毒性。
【不良反应】
1.常见不良反应
皮疹、结肠炎和肺炎。免疫相关性肺炎的发生率不高，但可危及患者生命。一般使用皮质类固醇治疗可以控制。
2.其他
肝炎、肾炎、高血压、甲亢、甲减等。
【注意事项】
1.出现严重不良反应者永久禁用。
2.妊娠和哺乳期禁用。
3.治疗初几个月有可能出现肿瘤暂时增大或发生新的小病灶，随后肿瘤会缩小。
4.根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停用，但不建议增加或减少剂量。
【剂型规格】
注射液：40mg/4ml、100mg/10ml、240mg/24ml。
【临床经验】
1.单独本品时，建议剂量为每2周240mg或每4周480mg，视适应证而定。单独用于成人黑色素瘤完全切除后的治疗时，建议剂量为每2周3mg/kg。联合伊匹单抗治疗皮肤癌时，建议前4个剂量1mg/kg（组合阶段，每3周1个剂量。先用纳武单抗，后用伊匹单抗），此后剂量为每2周240mg或每4周480mg（单剂阶段）。
2.在妇科恶性肿瘤中的应用，免疫治疗在卵巢癌、子宫颈癌、外阴癌和阴道癌等妇科恶性肿瘤的一线治疗失败后的临床研究已经开展，结果为以宫颈癌的最有效。最新的大量临床研究也表明，PD-1/PD-L1抑制剂是极具潜力的子宫内膜癌的免疫治疗方法。
帕博利珠单抗（Pembrolizumab）
【别名】
帕姆单抗，Keytruda，俗称“K药”。
【药理学】
抗PD-1的IgG4单克隆抗体。
【适应证】
1.现被批准用于多种晚期、复发、转移的实体瘤。在妇科肿瘤方面被批准用于化疗中或化疗后发生疾病进展，且PD-L1表达的晚期宫颈癌和外阴癌患者治疗。
2.NCCN推荐帕博利珠单抗用于MSI-H/dMMR的卵巢癌、晚期子宫内膜癌和外阴癌患者。
3.恶性黑色素瘤的一线用药。
【用法用量】
1.用法
静脉滴注给药，不得静脉推注或单次快速静脉注射给药。生理盐水或5%葡萄糖溶液稀释后维持30分钟以上滴注。
2.用量
（1）每次2mg/kg，静脉输注30分钟以上，每3周1次。
（2）每次200mg，静脉输注30分钟以上，每3周1次。
3.用量疗程
用药直至出现疾病进展或出现不可耐受的毒性。
【不良反应】
1.常见不良反应
疲劳、腹泻、瘙痒、便秘、咳嗽等。
2.其他
肺炎、结肠炎、肝炎、甲状腺功能异常、肾炎等。
【注意事项】
1.出现严重不良反应者永久禁用。
2.妊娠和哺乳期禁用。
3.治疗初几个月有可能出现肿瘤暂时增大或发生新的小病灶，随后肿瘤会缩小。
4.根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停用，但不建议增加或减少剂量。
【剂型规格】
注射液：100mg/4ml。
特瑞普利单抗（Toripalimab）
【药理学】
为抗PD-1的IgG4单克隆抗体。
【适应证】
国内获批适应证：适用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。
【用法用量】
1.用法
静脉滴注给药（30~60分钟），不可静脉推注或单次静脉注射给药。
2.用量
推荐每次3mg/kg，用生理盐水稀释后静脉输注，每2周一次，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。
3.其他
首次用药时输注时间60分钟以上，如果耐受性好，则第2次输注时间用30分钟。如果30分钟输注时间耐受好，后续均30分钟静脉输注。
【不良反应】
常见不良反应：贫血、谷丙转氨酶（ALT）升高、乏力、谷草转氨酶（AST）升高、皮疹、发热、血促甲状腺激素升高、白细胞计数降低、咳嗽、瘙痒、甲状腺功能减退症、食欲下降、血糖升高和血胆红素升高。大多数不良反应为轻至中度。
【注意事项】
1.妊娠和哺乳期，中度及以上肝、肾功能损伤的患者禁用。
2.对于3/4级及某些特定的2级免疫相关不良反应，给予（1~2）mg/（kg·d）泼尼松等效剂量及其他治疗，直至改善到≤1级。皮质类固醇需使用至少1个月的时间逐渐减量直至停药，快速减量可能引起不良反应恶化或复发。
3.对于4级及某些特定的3级免疫相关不良反应需永久停药。
4.治疗初几个月有可能出现肿瘤暂时增大或发生新的小病灶，随后肿瘤会缩小。
5.根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停用，但不建议增加或减少剂量。
【剂型规格】
注射剂：240mg/6ml。
信迪利单抗（Sintilimab）
【药理学】
为抗PD-1抗体。
【适应证】
适用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。
【用法用量】
1.用法
静脉输注，不得静脉推注或单次静脉注射给药。
2.用量
每次200mg加入生理盐水中静脉输注30~60分钟，3周重复。
3.用药疗程
直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。
【不良反应】
免疫相关性不良反应包括：肺炎、结肠炎、肝炎、肾炎、甲状腺功能异常、皮肤反应等。
【注意事项】
1.妊娠和哺乳期、中度及以上肝、肾功能不全患者禁用。
2.治疗初几个月有可能出现肿瘤暂时增大或发生新的小病灶，随后肿瘤会缩小。
3.根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停用，但不建议增加或减少剂量。
【剂型规格】
注射液：100mg/10ml。
伊匹单抗（Ipilimumab）
【别名】
依普利单抗，易普利姆玛。
【药理学】
1.是人源化的IgG1抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）抗体。
2.与CTLA-4结合，阻断CTLA-4与其配体（CD80/CD86）结合，增加T细胞激活和增殖，包括肿瘤浸润性T细胞的激活和增殖，增强T细胞的反应。
3.由于CTLA-4主要抑制免疫系统的活化，其免疫相关的不良反应相对较大。
【适应证】
1.用于成人或12岁以上的转移或不可切除的黑色素瘤患者。
2.皮肤黑色素瘤术后（包括淋巴结清扫）的辅助治疗。
【用法用量】
1.用法
静脉输注给药，生理盐水或5%葡萄糖溶液稀释。
2.用量
可单药或联合PD-1：
（1）单药：
每次3mg/kg，静脉滴注90分钟，3周重复1次。
（2）联合纳武单抗：
纳武单抗3mg/kg+伊匹单抗1mg/kg，3周重复1次。建议伊匹单抗在使用PD-1的后一天使用。
3.用药疗程
连续使用4个周期。
【不良反应】
1.常见不良反应
疲劳、腹泻、皮肤瘙痒、皮疹、结肠炎等。
2.其他
恶心、呕吐、头痛、发热、食欲减退等。
【注意事项】
1.出现严重不良反应者永远终止使用。
2.持续中度不良反应或不能减低皮质激素剂量至每天7.5mg泼尼松或等同物、从首次剂量后16周内不能完成完整治疗疗程也终止使用。
3.每次用药前需对肝功能和甲状腺功能进行评估。
【剂型规格】
注射液：50mg/10ml、200mg/40ml。
重组人血管内皮抑素（Endostatin）
【别名】
恩度。
【适应证】
联合NP化疗方案用于初治或复发的Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌患者。
【药理学】
1.通过抑制肿瘤内皮细胞的增殖和迁移进而抑制肿瘤血管的生成，阻断肿瘤细胞的营养供给，达到抑制肿瘤增殖或转移的目的。
2.抗肿瘤作用有时间依赖性和浓度依赖性。
3.单独使用效果不佳，需要与化疗放疗联合使用。
【用法用量】
1.用法
静脉点滴给药，将药品加入生理盐水500ml中静脉点滴3~4小时。
2.用量
每次7.5mg/m2，每天1次，连续给药14天。休息1周后重复。
3.使用疗程
可使用2~4个周期。
【不良反应】
1.心脏毒性
为主要的不良反应，常见窦性心动过速、房室传导阻滞、偶发室性期前收缩等，多为轻-中度不良反应。常见于冠心病、高血压患者。
2.消化系统反应
如腹泻、肝功异常。
【注意事项】
1.严重心脏疾病者慎用。
2.定期心电图检查。
3.孕妇及哺乳期慎用。
4.肝、肾功能不全者慎用。
【剂型规格】
注射液：15mg/3ml。
【临床经验】
1.因药物的抗肿瘤作用有时间依赖性和浓度依赖性，所以在维持适当血药浓度的前提下，本药维持时间越长，抗肿瘤效果越好。因此使用输液泵持续泵入是合理的给药方式。
2.在临床研究应用中，恩度联合化疗对控制妇科肿瘤（如卵巢癌）和恶性腹水中均表现出较好疗效。
白细胞介素-2（Interleukin-2）
【别名】
重组人白介素-2。
【药理学】
1.活化细胞毒性T细胞、自然杀伤细胞等，并增强其杀伤活性。
2.促进淋巴细胞分泌抗体和干扰素。
3.本品是一种淋巴因子，具有抗病毒、抗肿瘤和增强机体免疫功能等作用。
【适应证】
1.用于恶性肿瘤的治疗。
2.用于恶性胸腹水的控制。
3.用于手术、放疗及化疗后肿瘤患者的治疗，可增强机体免疫功能。
【用法用量】
1.用法
常用皮下注射、静脉输注和腔内用药。
2.用量
给药剂量和疗程依据病情、年龄及其他相关因素而有较大差异。
3.其他
妇科恶性肿瘤推荐一般用法（可根据患者具体情况调整剂量）：
（1）皮下注射：
每次100万U，每周3次，6~8周为1疗程。
（2）胸腹腔注射：
每次200万~300万U，可每周1~2次，2~4周为1疗程。
（3）静脉滴注：
每次200万~300万U，加入到生理盐水500ml，静脉滴注2~3小时，每日1次，4~6周为1疗程。
【不良反应】
1.发热、寒战、疲劳最常见，且与剂量有关，多是一过性。
2.可有恶心呕吐、类感冒症状。
3.较大剂量使用时可能会引起毛细血管渗漏综合征（低血压、末梢水肿、暂时性肾功不全等），应停药并对症处理。
【注意事项】
1.病情严重、脏器严重功能不全者禁用。
2.妊娠和哺乳期、儿童及老年患者慎用。
3.患者对本品的反应和耐受性个体差异较大，应严格掌握安全剂量，从小剂量开始使用。
【剂型规格】
粉针剂：50万U、100万U、200万U。
【临床经验】
1.低剂量、长疗程使用白介素-2可降低毒性，并可维持抗肿瘤活性。
2.控制恶性胸腔积液时，需尽量抽净胸腔积液后再注入白介素-2。一次不能抽净者，可后续几天继续抽，至基本抽净。给药后嘱患者不断变化体位，使药液与胸膜充分接触。
干扰素α-2b（Interferon α-2b）
【别名】
重组人干扰素α-2b。
【药理学】
1.具有广谱抗病毒、抗肿瘤、抑制细胞增殖和提高免疫功能。
2.与细胞表面受体结合后诱导细胞产生多种抗病毒蛋白。
3.增强淋巴细胞对靶细胞的细胞毒性和天然杀伤性细胞的功能。
【适应证】
1.治疗某些病毒性疾病，如病毒性肝炎、尖锐湿疣等。
2.治疗某些肿瘤，妇科肿瘤中如恶性黑色素瘤、卵巢癌、基底细胞癌。
【用法用量】
1.用法
可以肌内注射、皮下注射和病灶注射。
2.用量
用于卵巢癌：每次50万~80万IU，肌内注射，每周3次，与化疗药物合用；用于基底细胞癌：每次50万IU，瘤灶内注射，每周3次，用3周；用于恶性黑色素瘤：每次50万~60万IU，肌内注射，每周3次，与化疗药物合用。用4周或1年。
【不良反应】
1常见不良反应
类流行性感冒样症状如发热、寒战、乏力、头痛、肌肉酸痛等。服用解热镇痛药有效，也可随着继续用药或调整剂量而缓解。
2.其他
恶心、呕吐、腹痛、腹泻，但多为轻度反应。大剂量时可引起白细胞和血小板减少。
【注意事项】
1.严重疾病或病史者、中枢神经系统功能损伤者、接受免疫抑制剂治疗者的慢性肝炎患者禁用。
2.妊娠及哺乳期、儿童慎用。
3.老年患者在使用前及使用期间，应做心电图检查。
【剂型规格】
注射液100万IU/支。
干扰素α-1b（Interferon α-1b）
【别名】
重组人干扰素α-1b。
【药理学】
1.具有广谱抗病毒、抗肿瘤及免疫调节功能。
2.与细胞表面受体结合后诱导细胞产生多种抗病毒蛋白。
3.增强淋巴细胞对靶细胞的细胞毒性和天然杀伤性细胞活性，抑制肿瘤细胞生长，清除早期恶变细胞。
【适应证】
1.治疗某些病毒性疾病，如病毒性肝炎、尖锐湿疣等。
2.治疗某些恶性肿瘤（如恶性黑色素瘤等）也有良好效果。
【用法用量】
1.用法
可以肌内注射、皮下注射和病灶注射。
2.用量
视病情可延长疗程。开始时可皮下或肌内注射，每次30~50µg，每日或隔日1次，患者未出现严重不良反应时，可在适当剂量下继续用药。
【不良反应】
1.常见不良反应
发热和疲劳，常在用药初期出现，多为一过性。
2.其他
恶心、头痛、关节痛、肌肉痛等，但多为轻度反应。
【注意事项】
1.严重心血管病史者、有严重疾病不能耐受本药副作用者、中枢神经系统功能紊乱患者禁用。
2.妊娠及哺乳期、老年患者以及对抗生素过敏者慎用。
3.使用本药者慎用安眠药和镇静剂。
4.老年患者在使用前及使用期间，应做心电图检查。
【剂型规格】
针剂：10µg/支、20µg/支、30µg/支、50µg/支。
（康海利 段 微）