来自柳树皮的“百年神药”——阿司匹林

导语

阿司匹林，是人类对天然产物进行改造和优化的一个成功案例。它的化学结构非常简单。在临床使用百余年间，它不仅没被淘汰，反而被发现了更多的治疗用途，堪称“百年神药”。

早在公元前，人类就已经认识到柳树的药用价值并有所记载。古苏美尔人将柳树叶可用于治疗关节炎这一发现记载于泥板上。古埃及最古老的医学书籍《埃伯斯纸莎草书》（Ebers’ Papyrus）中，也记载了人类使用柳树皮来治疗风湿痛的历史。公元前400年，被称为“医学之父”的古希腊医师希波克拉底给妇女服用柳叶煎茶（一说是让产妇咀嚼柳树皮）来减轻分娩的痛苦。1758年，一位英国教士斯通（Edward Stone）将柳树皮晒干并磨成粉，用于治疗疟疾的发热、肌痛、头痛等症状。

我国在很早之前也发现了柳树的药用价值。现存最早的中药学著作《神农本草经》中就有“柳之根、皮、枝、叶均可入药，有祛痰明目，清热解毒，利尿防风之效，外敷可治牙痛”这样的记载。明代药学大家李时珍在他的巨著《本草纲目》中也有关于柳树治病的记载，“柳叶煎之，可疗心腹内血、止痛，治疥疮；柳枝和根皮，煮酒，漱齿痛，煎服制黄疸白浊；柳絮止血，治湿痺、四肢挛急”。

揭开柳树皮的“神秘面纱”

人们使用柳树皮治病已有两千多年，却一直不知道柳树皮里究竟是什么物质产生了这样神奇的功效。直到1828年，法国药学家勒鲁（Henri Leroux）和意大利化学家皮里亚（Raffaele Piria）从柳树皮里分离提纯出一种叫作“水杨苷”的活性成分，才解开这个千年之谜。1838年，皮里亚在此基础上进一步获得了一种更强效的化合物，并命名为水杨酸。水杨酸发现后，被用于解热镇痛和治疗关节炎以及痛风等疾病。德国化学家科尔贝（Herman Kolbe）用化学方法实现了水杨酸的合成，由此，水杨酸得以大量生产。化学合成的水杨酸被广泛应用于市场，也使得大量柳树避免了被惨遭剥皮的“噩运”。虽然水杨酸一上市就因其强效的解热镇痛作用而备受欢迎，但由于其酸性过强，味道刺鼻难以下咽，对消化道的刺激太大，许多患者甚至认为用它治疗带来的副作用比病症本身更难忍受。

从水杨酸到阿司匹林

1890年，德国染料制造商拜耳成立了一个制药部门，这是拜耳逐步将工作重心从染料行业转到医药生产的重要时刻。该部门的成立，推动了一批原创药物的发展。

1897年，拜耳公司的化学家菲利克斯·霍夫曼（Felix Hoffmann）以水杨酸为原料，对水杨酸的结构进行了一些改造，通过合成的方式得到了乙酰水杨酸，也就是后来的阿司匹林。据说，他的父亲患有严重的关节炎，需要长期服用水杨酸。霍夫曼经常听他父亲抱怨，水杨酸的确是有用，但是刺激性实在太大了。与水杨酸相比，乙酰水杨酸对胃肠道的刺激性大大降低，并且还保持了很好的解热镇痛作用。1899年3月6日，阿司匹林的发明专利申请获批。同年，德国拜耳药厂正式生产这种药品并销售，商品名为Aspirin，即阿司匹林。

阿司匹林的发明人

广为流传的一段小故事是霍夫曼为了给父亲减轻水杨酸带来的肠胃不适而苦心研究，最终合成了阿司匹林。然而，事实真的如此吗？

这里要提到另一个人——知名的化学家亚瑟·艾兴格林（Arthur Eichengrün）。他是霍夫曼当时的上司。霍夫曼的确合成了阿司匹林，但他采用的是艾兴格林提出的技术路线，并且是在艾兴格林的指导下才完成的。20世纪30年代，德国正处在纳粹统治时期，他们根本不愿意承认阿司匹林是由艾兴格林这位犹太人发明的，因此便将阿司匹林的发明权归给了霍夫曼。当时艾兴格林早已离开拜耳，并在柏林建立了自己的工厂，他关注到此事并提出了质疑。此后纳粹统治者为了控制舆论发酵，将艾兴格林关进了集中营，直到第二次世界大战结束，艾兴格林才从集中营获释。

1949年，艾兴格林在Pharmazie期刊上撰文，声称他才是阿司匹林的主要发明人。文中提及，1897年，艾兴格林决定开发一种不会引起胃刺激、恶心或耳鸣的水杨酸盐。他把这个任务分配给了霍夫曼，但并未告知霍夫曼研究工作的真正目的。在接到这项任务后，霍夫曼开始着手提取水杨酸，并合成得到了乙酰水杨酸。此外，艾兴格林还声称他曾在自己身上测试过阿司匹林，并没有出现任何不良反应。他向拜耳在柏林的代表戈德曼（Felix Goldmann）博士提供了药品，戈德曼招募了几家诊所对其进行评估，取得了令人欢欣鼓舞的效果。文章发表后不久，艾兴格林就去世了。直到21世纪初，英国医学家、史学家斯尼德（Walter Snyder）查阅了拜耳公司实验室的所有档案，阿司匹林的主要发明人是艾兴格林的这一历史真相才得以还原。

“并不完美”的阿司匹林

阿司匹林诞生之后迅速风靡全球，成为畅销的解热镇痛药物。尽管通过结构改造，阿司匹林对胃肠道的刺激比水杨酸要小，但是仍然存在胃肠道刺激。长期大剂量使用阿司匹林可能会引起上腹不适、消化不良、胃痛、恶心和呕吐，甚至可能会引起胃溃疡和出血等。1971年，英国药理学教授范恩（John Robert Vane）证实了阿司匹林的作用机制是通过抑制环氧合酶（COX）来阻止体内生成引起炎症和疼痛的前列腺素。范恩教授也因为在前列腺素方面的研究而获得了1982年诺贝尔生理学或医学奖。

环氧合酶有两种形式：COX-1和COX-2。其中COX-1是正常的酶（“好的”酶），它催化生成的前列腺素具有保护消化道黏膜的作用；而COX-2是诱导酶（“坏的”酶），由COX-2催化产生的前列腺素会导致炎症、疼痛、发热等症状，是重要的药物靶标。阿司匹林对COX-1和COX-2都会产生较强的抑制作用，没有选择性，所以它会带来对消化道的副作用。

“多才多艺”的阿司匹林

随着对阿司匹林的不断深入研究，阿司匹林的其他功效也逐渐显现。科学家们发现临床上长期服用阿司匹林的患者极少出现冠状动脉阻塞和冠状动脉供血不足的症状，继而发现阿司匹林具有阻止血小板聚集，防止血栓形成的作用。

阿司匹林能够抑制血小板聚集和血栓生成，这与前列环素（PGI₂）和血栓烷（TXA₂）的生成有关。PGI₂能够舒张血管、抑制血小板聚集；而TXA₂能够促进血管收缩和血小板聚集，是血栓形成的“罪魁祸首”。正常状态下，PGI₂和TXA₂相互抗衡制约，维持血管正常功能。但对于一些冠状动脉阻塞和冠状动脉供血不足的患者而言，他们体内的TXA₂产量占了上风，阿司匹林可以减少TXA₂的生成而同时保持PGI₂的正常产生，这导致血管舒张并抑制了血小板聚集，从而可以对抗TXA₂引起的血栓形成。阿司匹林能抑制血小板聚集从而预防血栓的这一生理功能，开辟了预防和治疗心脏病、血栓疾病药物的新天地。除此之外，阿司匹林还在不断地被发现有许多新的用途，其适应证也在不断地扩大。