手术室里的“牛奶”——丙泊酚

导语

在手术室中，医生会称一种药物为“牛奶”。手术室要牛奶做什么？这里的“牛奶”真的是我们平日所喝的那种牛奶吗？让我们了解一下在手术室里被外科医生们称作“牛奶”的药物吧。

刻骨之痛

你可能听说过关羽刮骨疗毒的故事。传说三国时的蜀汉名将关羽曾被箭射入右臂，名医华佗为他剖开手臂上的皮肉，刮去了骨头上的毒物。当时虽然有一种被称为“麻沸散”的麻醉药，但是关羽拒绝使用，让华佗直接治疗，其痛苦可想而知。关羽可不是一般人，他在手术过程中疼得汗如雨下，但直至手术完成都一声未吭。

在漫长的五千年中华历史里，名垂青史的杏林名家不胜枚举，但华佗之后很少有人敢做这样的“外科手术”。究其原因，还是因为当时的医疗条件有限，既无法做到绝对安全的消毒，也缺乏有效、安全的麻醉药来减轻患者在手术中所受到的痛苦。

同样地，在19世纪中叶以前，西方的外科手术也是在没有麻醉药的情况下进行的。在那个时候，当医生们要进行外科手术时，也会采取一些措施以保证患者能够配合。一种方法是尽可能地加快手术速度以缩短手术时间。例如在截肢手术中，医生会将患者捆绑在手术台上，之后迅速地截断病肢。但不论动作如何快速，患者仍然会感觉到痛苦，哀嚎声不绝于耳。除此之外，医生们也做出了一些尝试，希望能减轻患者的疼痛。有的用冰水提前浸泡将要手术的部位，使之冷冻，或是用很大的力气按压患处，使之麻木；有的让患者饮酒至大醉，以酒精来麻痹痛觉；更有甚者会击打患者的头部，使患者昏迷再进行手术。这些办法或许能减缓手术中的疼痛，但都各有缺点——冰水和按压会给伤处带来进一步感染的风险；患者醉酒的程度难以把控，过量的酒精会损伤大脑和脏器；击打头部或许会造成患者颅脑损伤，甚至昏迷不醒……无论哪一种方法，都是弊大于利。可以说，在没有麻醉药的年代里，除了外伤本身的痛苦，患者在接受外科疗法时，更是会承受刻骨钻心之痛。

百年求索

麻醉药出现之前，患者们普遍会因为疼痛而害怕、抗拒接受外科手术。这样的局面一度制约了现代外科学的发展。医生们也迫切地希望，无痛外科手术能够成为现实。这样的境况，促使了一代又一代的药学家和医生们不断地寻找一种可以使得患者无法感受到手术痛苦的药物。

18世纪中后期，轰轰烈烈的工业革命带来了生产力的巨大发展，也给世界带来了翻天覆地的变化。化学工业的迅猛发展为麻醉药的发现提供了有利的条件。当时，许多化学家对各种气体的化学性能开展了一系列的研究工作。英国化学家普利斯特列（Joseph Priestley）在18世纪70年代初就发现并掌握了制备一氧化氮的方法。一氧化氮便是后来人们熟知的“笑气”，因其吸入后会让人兴奋、狂笑、欣喜异常而得名。美国牙医韦尔斯（Horace Wells）是第一个将一氧化氮应用于牙科临床的人。他让患者吸入一氧化氮以达到麻醉的效果，从而能在无痛的状态下为患者拔下牙齿。

除了笑气之外，乙醚也作为吸入麻醉药被用于临床。然而，乙醚具有易燃易爆的缺点，危险性较大，而且对患者呼吸道具有较大的刺激性。后来，医学界采用含有卤素取代的低级烷烃作为麻醉剂。这些卤素取代的低级烷烃不易燃，安全性相对提高了，但是会对肝脏造成影响。受制于这些气体麻醉药的气体特性及当时的医疗水平，医生们难以精准控制每次的麻醉药用量。用量少了，达不到麻醉的效果，患者依然会感觉到疼痛；用量多了，则会使患者缺氧，甚至晕厥。同时，在给药的时候，医护人员也不可避免地会吸入部分气体麻醉药，这对长期临床工作的医护人员而言是不安全的。因此，对于外科临床麻醉而言，吸入麻醉药显然还不是最优选择。

在此之后，静脉麻醉药应运而生。虽然早在17世纪就已经有医生尝试过以静脉给药的方式对患者进行麻醉，但历史上第一个真正意义上的静脉全身麻醉药，则是20世纪初开始发展起来的巴比妥类药物。其中有一种叫“硫喷妥钠”的麻醉药，起效快，麻醉效果最令人满意。它的发明也被誉为是现代麻醉进入新纪元的标志。但是，硫喷妥钠容易引起呼吸抑制以及咽喉痉挛等一些其他的问题。因此，科学家们仍然继续埋头寻找更加安全有效的麻醉药。

广泛筛选，发现丙泊酚

无数的药学家和化学家们都在为寻找一种安全有效且使用方便的麻醉药而努力，英国的一位兽医格伦（Jonh B. Glen）也是其中之一。

格伦自幼在自家农场长大，从小与成群的奶牛和绵羊朝夕相处的他本来想当一个农民。迫于谋生的压力，他在经过慎重的考虑之后，还是选择了进入格拉斯哥大学学习。1968年，格伦取得了兽医麻醉学学位，成为当时英国第一个获得该学位的人。毕业后的他留在母校任教，常常在课堂上向学生们演示如何对动物进行麻醉。

由于当时麻醉技术仍不成熟，在经过几代吸入麻醉药和静脉麻醉药的迭代之后，人们还是希望能够寻找一种更好的麻醉药物，英国帝国化学工业集团（Imperial Chemical Industries）也因此组建起一个寻找新型麻醉药的实验室。1973年，格伦凭借着自己丰富的动物实验经验，加入了这个实验室。

格伦带领团队成员们，对实验室研发的各种化合物进行检验和筛选，前后共测试了多达5000种化合物。他和同事们在小鼠、兔子、猪和猴子等哺乳动物身上进行试验，最终发现，有一种叫“丙泊酚”的化合物，不仅能快速地使动物进入麻醉状态，而且相对于当时最好的麻醉药硫喷妥钠而言，动物的苏醒速度明显会更快。他们检验动物恢复情况的一个重要指标就是定向能力。使用了硫喷妥钠的小鼠需要1小时才能清醒、平稳地在小木棒上停留20秒钟，或从木棒的一端走向另一端；但同等情况下，被注射丙泊酚的小鼠只需要3分钟就能通过试验。这个发现，无疑让格伦的团队看见了丙泊酚的前景。

解决制剂问题，丙泊酚登上麻醉药舞台

格伦团队希望丙泊酚能代替硫喷妥钠，成为新一代的静脉麻醉药，这就不得不面临一个关键性的问题——如何让丙泊酚进入大脑，使其能完全发挥出药效。

静脉麻醉的原理是将药物注射入人体静脉，通过血液循环使药物进入大脑皮层，从而使中枢神经系统处于抑制状态，以此起到全身麻醉的效果。为了让药物能够作用于大脑，此类药物就必须具备有一定的脂溶性，但脂溶性的药物又难以与水基溶剂混合成溶液。于是，如何将脂溶性的药物做成注射液，就成了格伦团队需要解决的问题。

起初，由于之前已经有麻醉药使用聚氧乙烯蓖麻油作为溶剂的先例，格伦团队用聚氧乙烯蓖麻油作为丙泊酚的溶剂开展临床试验。不出所料，受试的一千多名患者中，仍然出现了程度不一的不良反应，轻者只是疼痛，重者甚至会全身过敏。出于用药安全考虑，研究团队不得不放弃这一溶剂。

在这之后，格伦团队又在实验动物身上尝试了多种其他溶剂，但效果都不理想。此时，一个更为现实的问题也摆在他们面前：由于药物迟迟无法上市，实验室的管理层开始对研究团队施加压力。在艰难的条件下，丙泊酚的研究项目一度面临中止。最终，在实验室人员投票时，丙泊酚研发项目以五票支持、四票反对的微弱优势被保住了。

时隔多年后，当格伦回忆起当时的情形时，他仍感慨万千：“我清楚地记得我坐在桌子边的哪个位置。是啊……在19B15会议室，我坐在桌子的右侧，主管坐在这边。这个画面会一直伴随着我。”

好在，格伦和他的同事们终于等来了曙光。在药物进行临床试验时，乳化技术飞速发展。瑞典科学家怀特林德（Arvid Wretlind）发明了一种脂肪乳剂，能够包裹脂溶性的物质并将其分散到水中形成乳液。这就有点像我们经常喝的牛奶，一颗颗微小的乳滴分散在水中。格伦和他的同事们借助这种脂肪乳剂，解决了丙泊酚注射剂的制备难题。1986年，丙泊酚终于在英国上市。格伦和他的同事们长达13年的努力，终于得到了回报。

丙泊酚造福人类

丙泊酚是一种新型、快速、短效的静脉麻醉药，具有麻醉诱导起效快，苏醒迅速、功能恢复完善等优点。自问世之后，丙泊酚被普遍用于手术麻醉。它没有其他麻醉药所带来的肌肉不自主运动、咳嗽、呃逆等副作用，术后恶心呕吐发生率低，持续输注后也不会积蓄于体内，因而被广泛应用于临床，是目前最为理想的静脉注射全身麻醉药。因为其乳白色的外观，麻醉科医生常将它称为“牛奶”。

自丙泊酚问世至今，再也没有出现其他任何一种性能更为优越的新麻醉药，也没有任何一种麻醉药能超越它的地位。丙泊酚堪称划时代的“麻醉神药”。2016年，世界卫生组织将丙泊酚认定为“基本药物”。如今，已有超过两亿患者在麻醉手术中受益于丙泊酚。格伦本人也在2018年9月被授予号称诺贝尔奖风向标之称的拉斯克奖。